肺癌是全球范围内死亡率最高的恶性肿瘤且侵袭性强，骨骼是其最常见的转移部位之一，约30%~40% 非小细胞肺癌（NSCLC）患者疾病进展中会发生骨转移 [1]，进而引发骨相关事件（SRE），包括病理性骨折、骨放疗、骨手术及脊髓压迫。SRE导致疼痛并降低患者生活质量，影响对其原发疾病的治疗，对患者生存产生不利影响。 地舒单抗是一种全人源RANKL抑制剂，靶向结合过度表达的RANKL，抑制破骨细胞的分化、功能和存活，减少骨破坏，目前已获批用于实体瘤骨转移患者骨相关事件的预防。 2011年Journal of clinical oncology发表一项国际多中心大型Ⅲ期临床研究，旨在对比地舒单抗与唑来膦酸对延迟或预防实体瘤（除乳腺癌和前列腺癌之外）及多发性骨髓瘤患者SRE发生的疗效和安全性[2]，结果发现地舒单抗较唑来膦酸可显著延迟上述患者首次SRE发生时间并降低SRE累积发生率。2012年一项发表在J Thorac Oncol的研究[3]对上述研究中的肺癌骨转移亚组患者生存获益进行探索性分析，比较地舒单抗与唑来膦酸对患者总生存（OS）的疗效和安全性。 王洁 教授 主任医师 博士研究生导师 中国医学科学院肿瘤医院大内科主任 中国抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员 中国抗癌协会肉瘤专家委员会副主任委员 CSCO小细胞肺癌专家委员会副主任委员 CSCO非小细胞肺癌专家委员会候任主任委员 CSCO副理事长 北京医学会肿瘤分会副主任委员 北京肿瘤学会肺癌专业委员会副主任委员 北京慢性病防治与健康教育研究会副会长 CSCO执行委员 中国抗癌协会肺癌专业委员会委员 中国老年协会肿瘤专业委员会委员 中华结核和呼吸杂志编委 中国肺癌杂志编委 Clin.LungCancer编委 ThoracicCancer编委 北京医学会肿瘤专业委员会副主任委员 国务院政府特殊津贴获得者 本次亚组分析数据来源于244研究，244研究是一项国际多中心、随机、双盲双模拟、对照的Ⅲ期研究，共纳入1779例实体瘤（除乳腺癌和前列腺癌以外）及多发性骨髓瘤的成年患者，放射学证据表明至少发生1处骨转移、Crcl≥30 mL/min、ECOG评分≤2并排除入组前静脉给予双膦酸盐、计划进行骨放疗或骨手术以及存在未治愈牙科/口腔手术的患者。按1：1随机分为地舒单抗组和唑来膦酸组，分别给予地舒单抗（皮下注射120 mg，1次/4周，同时静脉输注安慰剂）和唑来膦酸（静脉输注4 mg，1次/4周，同时皮下注射安慰剂）治疗，并且强烈建议两组患者每日补充钙剂和维生素D。本次对244研究中的811例肺癌骨转移患者（地舒单抗组411例，唑来膦酸组400例）进行亚组分析，观察地舒单抗与唑来膦酸对肺癌骨转移患者生存获益的疗效和安全性。 地舒单抗组和唑来膦酸组患者基线特征包括性别、年龄、种族和ECOG评分相似，具有可比性。大部分患者（89%）接受过全身抗肿瘤治疗，两组患者中超过80%为NSCLC。截至主要数据分析日期，地舒单抗组与唑来膦酸组分别约87%和92%患者终止研究，最常见的原因包括撤回知情同意书及疾病进展，两组因不良事件终止研究的患者比例分别为4%和6%。 地舒单抗组较唑来膦酸组可显著延长肺癌骨转移患者中位OS（8.9个月 vs. 7.7个月，P=0.01）（图1）。将基线协变量（包括年龄、性别、原发病确诊后首次发生骨转移的时间、内脏转移和ECOG评分）以及随机分组时分层因素（包括入组前是否发生过SRE和是否经过全身抗肿瘤治疗）校正后地舒单抗组较唑来膦酸组仍然显示出更优的生存获益。此外，在发生内脏转移的肺癌骨转移患者中，地舒单抗组（231例）较唑来膦酸组（223例）中位OS也显著延长（7.7个月 vs. 6.4个月，P=0.03）。 图1 地舒单抗组和唑来膦酸组中位OS比较 对于NSCLC患者，地舒单抗组（350例）中位OS也显著优于唑来膦酸组（352例）（9.5个月 vs. 8.0个月，P=0.01）； NSCLC鳞癌患者中，地舒单抗组较唑来膦酸组中位OS显著延长2.2个月（8.6个月 vs. 6.4个月，P=0.035）。 安全性方面，地舒单抗组与唑来膦酸组总体不良事件发生率（96.8% vs. 95.4%）无统计学差异。关注的不良事件中地舒单抗组和唑来磷酸组低钙血症发生率分别为8.6%和3.8%，需要注意的是，应用骨靶向药物的患者，应积极补充钙剂及维生素D，以降低低钙血症的发生率；下颌骨坏死发生率无显著性差异（0.7% vs. 0.8%），两组发生率相当。 研究结论 与唑来膦酸相比，地舒单抗可显著延长肺癌骨转移患者中位OS，其中NSCLC鳞癌患者中位OS差异更加显著；而且地舒单抗也可显著延长合并内脏转移肺癌骨转移患者的中位OS。 肺癌是一种常见且侵袭性高的恶性肿瘤，肺癌患者发生远处转移后生存率显著下降，骨骼是肺癌转移的主要器官之一，如果不进行干预骨相关事件发生率增加，不仅严重影响患者生活质量，且会缩短患者生存期。 本次亚组分析进一步显示地舒单抗较唑来膦酸可以显著延长肺癌骨转移患者中位生存时间，其原因可能与地舒单抗能够间接或直接抗肿瘤作用有关，一方面通过抑制肿瘤细胞与骨微环境的相互作用间接抑制骨病灶肿瘤细胞的生长，另一方面直接抑制RANKL与肿瘤细胞表面RANK受体结合，进而诱导肿瘤细胞凋亡或抑制其迁移。这项分析提示地舒单抗除了能够预防肺癌骨转移患者SRE以外，对患者生存也有一定获益，但仍待进一步验证。 安全性方面，地舒单抗和唑来膦酸两组患者下颌骨坏死发生率都比较低，不超过1%，用药过程中注意口腔卫生，避免进行有创操作，可有效控制颌骨坏死（ONJ）的发生。此外，地舒单抗不经过肾脏代谢，肾功能损伤的患者也可选择使用地舒单抗，但需更加严密检测血钙水平。 作为新一代骨靶向药物，地舒单抗为肺癌骨转移患者提供了更优选择，通过预防SRE发生，提高患者生活质量，为其抗肿瘤治疗创造更好的条件，为生存获益提供可能。 参考文献 [1] Coleman RE. Metastatic bone disease: clinical features, pathophysiologyand treatment strategies. Cancer Treat Rev 2001;27:165–176. [2] Thigpen J T . Randomized, Double-Blind Study of Denosumab Versus Zoledronic Acid in the Treatment of Bone Metastases in Patients With Advanced Cancer (Excluding Breast and Prostate Cancer) or Multiple Myeloma[J]. Yearbook of Medicine, 2011. [3] Overall survival improvement in patients with lung cancer and bone metastases treated with Denosumab versus zoledronic acid: subgroup analysis from a randomized phase 3 study.[J]. Journal of thoracic oncology: official publication of the International Association for the Study of Lung Cancer, 2012, 7(12):1823-1829.
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